心血管疾病(CVD)是全球第一大致死性疾病，其中缺血性心脏病（心肌梗死）约占所有死亡病例的一半。心肌梗死会诱导心肌细胞坏死和凋亡，引起大量中性粒细胞和巨噬细胞浸润和激活，导致非常严重的炎症损伤。与此同时，这种急性的炎症反应也会引起过量自由基积累，进一步加重炎症反应和局部组织损伤，因此导致严重的炎症-自由基循环。因此，降低心梗后损伤的重点是怎么来降低心梗后的炎症-自由基水平。另外，心梗治疗的另一个难点在于，相比其它炎症性疾病，心脏部位特殊的高速血流量会导致梗死斑块处药物滞留不足，这使得现有的抗炎和抗氧化药物在治疗心梗疾病时效果不佳。因此，如何克服心脏高血流量，提高治疗药物在心脏病灶部位的蓄积是心梗治疗的关键。近日，上海交通大学杨宇课题组在靶向治疗心梗领域取得进展，相关研究成果发表在Adv. Mater.（DOI: 10.1002/adma.202308477）。

  心梗发生后的炎症-自由基循环以及心脏部位特殊的高血流量是治疗心梗疾病关注的重点。而现有的抗炎药物在心脏部位的低聚集效率以及不能有效阻断炎症-自由基循环是其心梗治疗效果不佳的关键。本文合成了一种新型药物基金属纳米酶(Fe-)，可有效靶向并滞留心脏部位，明显提高了在心肌细胞中的摄取效率（示意图1）。特别的是，该纳米酶除了具有高效的活性氧清除能力，还明显提高了姜黄素（Cur）药物的抗炎能力，减少了急性免疫细胞渗入梗死病灶，促进了巨噬细胞极化为M2样表型，抑制了炎性细胞因子的分泌，能高效阻断炎症-自由基恶性循环。在小鼠和临床相关比格犬心肌梗死模型中，Fe-Cur@TA提供了有效的心脏保护，改善了心脏功能，减轻了不良重塑。本研究为心肌梗死治疗的临床可行性和改进奠定了坚实的基础。

  示意图1. Fe-Cur@TA制备过程和心脏靶向阻断过度炎症自由基恶性循环治疗心肌梗死的应用。（图片来自：Adv. Mater.）

  作者首先制备和表征了Fe-Cur@TA，并使用包括DFT计算在内的多种手段证明其拥有非常良好的过氧化氢酶和超氧化物酶活性（图1）。

  最近的研究表明，单宁酸(TA)修饰的药物可以明显地增强其在心脏中的蓄积。这一发现为心脏靶向抗炎治疗的递送系统的发展提供了一个新的思路。本文显示，TA修饰的Fe-Cur@TA对心脏富含的弹性蛋白和胶原具有较高的亲和力，并且增强了心脏部位的聚集并诱导心肌细胞的有效摄取（图2）。

  图3. 体外Fe-Cur@TA的抗炎和抗氧化能力保护心肌细胞。（图片来自：Adv. Mater.）

  急性心肌梗死可导致缺血心肌产生过多的自由基，自由基可直接损伤细胞膜，放大氧化应激，导致细胞死亡。因此，本文旨在研究Fe-Cur@TA对氧化应激条件下心肌细胞的抗氧化活性和细胞内保护功能。本文通过巧妙地构建体外炎症-自由基恶性循环模型等手段，表明Fe-Cur@TA在体外具有抗炎和抗氧化特性，通过完全阻断炎症-自由基的恶性循环来保护心肌（图3）。

  图4. Fe-Cur@TA对梗死小鼠心脏炎症相关免疫细胞调节的影响。（图片来自：Adv. Mater.）

  免疫系统在心肌梗死后炎症的发生、发展和消退中起着至关重要的作用。为了研究Fe-Cur@TA对梗死小鼠心脏抗炎免疫反应的调节作用，本文通过典型再灌注后结扎左冠状动脉前降支，建立小鼠心肌梗死模型。结果提示（图4）Fe-Cur@TA在心梗小鼠体内对免疫应答的抗炎状态具有调节作用，可以有效促进M1型巨噬细胞极化成M2型巨噬细胞，减少炎症因子的分泌，并且促进Treg细胞的数量上升，从而加强梗死小鼠心脏组织修复和再生。

  图5. Fe-Cur@TA心脏靶向治疗可改善急性心肌梗死小鼠的心功能。（图片来自：Adv. Mater.）

  本文使用小鼠心肌梗死(MI)模型研究Fe-Cur@TA在体内的治疗效果，从损伤后第4天开始，每2天静脉给药Fe-Cur@TA，共4次。随后的MRI心功能测量和组织学分析根据结果得出，心肌梗死后给药Fe-Cur@TA可有效保护心功能，抑制心脏损伤。

  图6. Fe-Cur@TA心脏靶向治疗改善急性心肌梗死比格犬心功能。（图片来自：Adv. Mater.）

  为进一步评价Fe-Cur@TA改善心功能的疗效，本文进一步采用大动物比格犬心肌梗死(MI)模型进行临床前研究。利用综合磁共振成像(MRI)和组织学分析评价不同治疗方法的疗效。本文通过综合分析，包括系统的MRI和组织学检查，表明在临床前比格犬模型心肌损伤后给药Fe-Cur@TA有效地保护了心功能并抑制了心脏损伤。这些发现为心肌梗死损伤的组织再生和重塑机制提供了有价值的见解，并强调了Fe-Cur@TA在促进心脏组织修复和再生方面的潜在治疗应用。

  本文系统性地研究了Fe-Cur@TA治疗心肌梗死的潜力。利用TA修饰，明显提高了药物基纳米酶在心脏组织中的摄取效率，增强了纳米酶的抗炎和自由基清除性能，有效通过阻断了炎症-自由基恶性循环治疗心梗。本文的研究结果为心肌梗死的临床改善治疗提供了坚实的基础，并探索了基于药物基纳米酶治疗其他心血管疾病的潜力。

  该工作近期发表在AdvancedMaterials上（DOI: 10.1002/adma.202308477），论文第一作者为上海交通大学医学院刘学良，陈冰华和陈静奇，通讯作者为上海交通大学杨宇教授，苏州大学刘庄教授和上海交通大学吴连明医师。该论文得到了国家自然科学基金、“临床+”卓越项目和上海高水平地方高校创新团队项目资助。

  杨宇课题组主要是做核酸生物材料、纳米医学、免疫微环境调控等交叉学科领域研究。以临床需求为导向，利用生物材料、细胞表面核酸分子工程发展新型免疫和靶向治疗策略，用于肿瘤、炎症（心肌梗死、急性肺损伤、骨质疏松等）、神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病等）的治疗。目前课题组研究领域最重要的包含以下四个方向：

  （1）开发智能化药物递送系统：开发金属-药物自组装体、定制化功能核酸分子和纳米结构、生物医用高分子等新型递送系统

  （2）细胞表面定制化DNA分子工程：采用化学生物学和细胞表面工程的方法，对活细胞表明上进行定制化的功能DNA修饰，从而赋予细胞新的生物学功能和效应。

  （4）肿瘤、炎症等免疫微环境的研究与调控：旨在通过研究、干预和调控免疫等微环境，实现针对性的治疗增效，为多种免疫相关疾病的治疗带来新的机遇。

  杨宇，上海交通大学医学院分子医学研究院研究员、博士生导师。主要在生物材料、纳米医学、免疫微环境调控等交叉学科领域从事研究。近年来以临床需求为导向，专注于细胞表面核酸分子工程和基于生物材料的肿瘤免疫治疗与调控。课题组成立以来，以通讯作者在Sci. Adv.（2篇）、Chem、J. Am. Chem. Soc.（2篇）、Angew. Chem. Int. Ed、Adv. Mater.、Nano Lett.（2篇）、ACS Nano（2篇）、ACS Cent. Sci.（2篇）、 Research、Adv. Drug Deliv. Rev.等国际高水平学术刊物上发表SCI文章20余篇。论文总引用5000余次，H因子36，多篇论文入选 “ESI高被引论文” ，并入选“全球Top 2%顶级科学家”榜单。获得澳门科技奖研究生科学技术研发奖（2018）、Baxter China青年研究者奖一等奖（2019），担任中国生物材料学会青年委员会委员、世界中医药学会联合会中药药剂委员会理事，并担任Nano Micro Letters、Exploration和AJPS等期刊青年编委。